Brustkrebs / Mammakarzinome

1. Antihormonelle Therapie

2. Trastuzumab (Herceptin ®)

3. Bisphosphonate

4. Adjuvante Therapie (Sicherheitstherapie nach Operation)

5. Medikamentöse Behandlung bei Nachweis von Metastasen

1. Antihormonelle Therapie /

Weibliche Geschlechtshormone können das Wachstum von Brustkrebs fördern. Voraussetzung hierfür ist, dass an der Oberfläche der Tumorzellen Eiweißstoffe (sogenannte Hormonrezeptoren) vorhanden sind, an die die weiblichen Geschlechtshormone binden können. Bei etwa zwei Drittel der Patientinnen mit Brustkrebs (Mammakarzinom) finden sich solche Hormonrezeptoren an der Tumorzelloberfläche. Diese werden durch den Pathologen bei der mikroskopischen Untersuchung des Tumormaterials routinemäßig mitbestimmt. Unterschieden wird zwischen Rezeptoren für Östrogen (engl. „Estrogen“) (Estrogenrezeptor; ER) und Progesteron (Progesteronrezeptor; PR). Bei Nachweis von Hormonrezeptoren (entweder ER oder PR oder beide) kann eine gegen diese Hormone gerichtete antihormonelle Behandlung erfolgen.

Weibliche Geschlechtshormone werden vor der Menopause vorwiegend in den Eierstöcken (Ovarien) produziert. Aber auch nach der Menopause, also nach Beendigung der regelmäßigen Menstruationszyklen, werden weiterhin Östrogene gebildet. Diese entstehen durch Umwandlung anderweitig im Körper gebildeter Hormone (Androgene). An dieser Umwandlung sind in vielen Körpergeweben vorhandene Enzyme beteiligt, die als Aromatasen bezeichnet werden.

Als antihormonelle Behandlung kommen grundsätzlich folgende Maßnahmen in Betracht: (siehe auch Abbildung 1):

1. Ausschaltung der Eierstöcke (Ovarien):

Diese Maßnahme kann bei jüngeren Patientinnen mit erhaltenem Menstruationszyklus, also vor der Menopause (prämenopausale Patientinnen), durchgeführt werden. Früher erfolgte die Ausschaltung der Eierstocksfunktion durch Operation oder Bestrahlung. Heute werden hierzu Medikamente verwendet, die an der Hirnanhangsdrüse wirken und dort die Freisetzung eines Hormons (LHRH) unterbinden, das die Eierstöcke zur Produktion von Geschlechtshormonen (Östrogene, Progesteron) anregt. Diese Medikamente werden als LHRH-Analoga oder GnRH-Analoga bezeichnet und werden entweder monatlich oder 3-monatlich als Medikamentendepot unter die Haut gespritzt.

2. Hemmung der Östrogenbindung am Östrogenrezeptor:

Das bekannteste, seit Jahrzehnten in klinischen Einsatz befindliche Medikament ist Tamoxifen. Es wird in Tablettenform einmal täglich, meist in einer Dosis von 20 mg, eingenommen.

3. Hemmung der Östrogenproduktion durch Hemmung der Aromatasen (Aromatase-Hemmstoffe; Aromataseinhibitoren):

Hierzu stehen verschiedene Medikamente zur Verfügung: Anastrozol (Arimidex®), Letrozol (Femara®) und Exemestan (Aromasin®). Es handelt sich hierbei um Aromataseinhibotoren (AI) der 3. Generation. Unterschieden werden diese entsprechend ihrer chemischen Struktur in sogenannte nicht-steroidale (Anastrozol, Letrozol) und steroidale (Exemestan) Aromatasehemmer. Diese Medikamente werden einmal täglich in Tablettenform eingenommen.

4. Abbau des Östrogenrezeptors:

Seit wenigen Monaten steht hierzu auch in Deutschland das Medikament Fulvestrant (Faslodex®) zur Verfügung. Fulvestrant wirkt als Antiöstrogen und führt zu einem vermehrten Abbau des Östrogenrezeptors. Es wird einmal monatlich intramuskulär (in einen Muskel) injiziert.

Wann werden diese antihormonellen Behandlungsformen angewendet ?

Es ist prinzipiell zu unterscheiden zwischen einer Sicherheits-/Vorsorgebehandlung (adjuvante Therapie) nach erfolgter Operation und einer Behandlung bei Nachweis von Tochtergeschwülsten (Metastasen).

Von einer (adjuvanten) Medikamentenbehandlung spricht man nach der lokalen Behandlung des Brusttumors (durch Operation und Bestrahlung), wenn Tochtergeschwülste (Metastasen) zwar nicht nachweisbar sind, das Risiko eines Tumorrückfalls jedoch gesenkt werden soll. Bei der Behandlung des Brustkrebs wird in vielen Fällen eine adjuvante Behandlung mit einer sogenannten Chemotherapie, einer antihormonellen Therapie oder beidem empfohlen. Die Empfehlung, welche Art der adjuvanten Behandlung sinnvoll ist, richtet sich nach dem Rückfallrisiko. Dieses kann heute anhand einer Vielzahl von Ergebnissen aus klinischen Studien recht gut geschätzt werden. Hierzu stehen auch Computerprogramme zur Verfügung, mit denen die Wahrscheinlichkeit der Verringerung des Rückfallrisikos durch Chemotherapie und antihormonelle Therapie berechnet werden kann.

Eine zusätzliche oder alleinige adjuvante antihormonelle Therapie wird immer dann empfohlen, wenn Hormonrezeptoren (ER und/oder PR; siehe oben) auf den Tumorzellen nachweisbar sind. Bei prämenopausalen Patientinnen kommen hierzu LHRH-Analoga (siehe oben), gegebenenfalls in Kombination mit Tamoxifen, in Betracht.

Welche Bedeutung hat eine Sicherheitsnachbehandlung bzw. eine adjuvante antihormonelle Therapie ?

Eine antihormonelle Nachbehandlung, die bei postmenopausalen Patientinnen bislang üblicherweise mit Tamoxifen für 5 Jahre durchgeführt wurde, senkt das Rückfallrisiko um ca. 40-50% und das Risiko, an den Folgen des Brustkrebs zu versterben, um ca. 20-30%. Je nach Risiko bei der betroffenen Patientin verbessert sich die langfristige Überlebenschance damit um ca. 5-10%.

Wie lange wird eine antihormonelle Behandlung als Sicherheitsbehandlung (adjuvante Therapie) nach Brustkrebs empfohlen ?

Die Gesamtdauer der antihormonellen Therapie bei postmenopausalen Patientinnen richtet sich derzeit danach, ob eine solche Therapie neu begonnen wird oder bereits eine Behandlung mit Tamoxifen durchgeführt wird.

Bislang galt für postmenopausale Patientinnen eine Behandlungsdauer für die Tamoxifeneinnahme von 5 Jahren. Durch die neuen Studienergebnisse zu den Aromatasehemmern haben sich diese Empfehlungen allerdings teilweise geändert (siehe unten), so dass die Gesamtbehandlungsdauer je nach Vorbehandlungsdauer mit Tamxifen – entsprechend den jetzt vorliegenden Daten – bis zu 10 Jahre betragen kann.

Bei prämenopausalen Patientinnen wird eine Behandlung mit einem LHRH-Analogon meist für eine Dauer von 2-3, ggfs. bis zu 5 Jahren empfohlen. Wird gleichzeitig Tamoxifen verordnet, beträgt die Behandlungsdauer mit Tamoxifen in der Regel 5 Jahre.

In welcher Reihenfolge werden Chemotherapie und antihormonelle Therapie angewendet ?

Wenn eine (adjuvante) Medikamentenbehandlung nach Operation des Brusttumors empfohlen wird und keine Chemotherapie erfolgen soll, kann die antihormonelle Therapie bereits mit der Bestrahlung (nach brusterhaltender Operation) begonnen werden. Auf jeden Fall sollte sie nach Abschluß der Strahlenbehandlung begonnen werden (Abbildung 2).

Wird eine zusätzliche Chemotherapie empfohlen, wird diese meist innerhalb von 4 Wochen nach der Brustoperation begonnen. Im Anschluss hieran kann die antihormonelle Therapie – gegebenenfalls bereits zeitgleich mit der nach der Chemotherapie stattfindenden Bestrahlung - eingeleitet werden. Chemotherapie und antihormonelle Behandlung sollten allerdings nicht gleichzeitig erfolgen.

Abbildung 2: Reihenfolge der Behandlungsmaßnahmen nach Brustkrebsoperation

Welche Bedeutung haben Aromatasehemmstoffe (Aromataseinhibitoren) für die adjuvante Behandlung ?

Aromataseinhibitoren werden seit vielen Jahren für die Behandlung von Tochtergeschwülsten nach Versagen einer antihormonellen Behandlung mit Tamoxifen verwendet. Insofern ist der Nachweis ihrer Wirksamkeit bei der Behandlung von Brustkrebs bereits seit langem erbracht. Daher wurden vor einigen Jahren klinische Studien begonnen, in den geprüft wird, ob Aromataseinhibitoren auch für die adjuvante Behandlung geeignet sind. Inzwischen liegen die Ergebnisse aus einigen dieser Studien vor, die mit Anastrozol, mit Letrozol und mit Exemestan durchgeführt wurden (Abbildung 3).

In die Untersuchung mit Anastrozol (ATAC-Studie) wurden über 9.000 Patientinnen einbezogen, die entweder Anastrozol allein, Tamoxifen allein oder die Kombination beider Medikamente erhielten. Die Behandlung mit Anastrozol erwies sich der Therapie mit Tamoxifen bezüglich des krankheitsfreien Überlebens als statistisch signifikant überlegen. Die Häufigkeit von Brustkrebsrückfällen war im 5. Beobachtungsjahr bei den mit Anastrozol behandelten Patientinnen um 3,3% geringer als bei den mit Tamoxifen behandelten Patientinnen. Gleichzeitig waren Nebenwirkungen von Anastrozol auf den Genitaltrakt geringer: die Häufigkeit von Gebärmutterkrebs war 4-fach geringer als mit Tamxifen (0,2% mit Anastrozol und 0,8% mit Tamoxifen); die Häufigkeit vaginaler Blutungen war ebenfalls um die Hälfte verringert (5,4% mit Anastrozol bzw. 10,2% mit Tamoxifen). Zu den Auswirkungen auf die Knochen siehe weiter unten.

In weiteren Untersuchung mit Anastrozol (ITA-Studie / ABCSG-8 / ARNO-95) wurde zunächst für 2-3 Jahre Tamoxifen verabreicht. Anschließend erhielten die Patientinnen bis zur Gesamtbehandlungsdauer von 5 Jahren entweder weiter Tamoxifen oder Anastrozol. Die bisherigen Ergebnisse dieser Studie deuten ebenfalls darauf hin, dass die Folgebehandlung mit Anastrozol die Rate von Brustkrebsrückfällen verringert.

In die Untersuchung (MA.17) mit Letrozol, die vom kanadischen Krebsforschungsinstitut (NCIC) geleitet wurde, wurden mehr als 5.000 postmenopausale Patientinnen einbezogen, die nach 5-jähriger Tamoxifen-Gabe für 5 Jahre entweder täglich Letrozol oder ein „Scheinpräparat“ (Plazebo) erhielten. Die Ergebnisse zeigen eine Verringerung von Brustkrebsrückfällen, wobei die Rate des krankheitsfreien Überlebens nach 4 Jahren mit Letrozol bei 93% und ohne Letrozol bei 87% lag. Dies entspricht nach 4 Jahren einem Vorteil bezüglich des krankheitsfreien Überlebens von 6% zugunsten der Patientinnen, die nach Tamoxifen Letrozol erhielten.

In einer weiteren großen Untersuchung (BIG 1-98) wurden etwa 8000 Patientinnen untersucht, die entweder 5 Jahre Tamoxifen, 5 Jahre Letrozol oder 2 Jahre Letrozol gefolgt von 3 Jahren Tamoxifen oder 2 Jahre Tamoxifen gefolgt von 3 Jahren Letrozol erhielten. Nach vorläufiger Auswertung beträgt traten nach 5 Jahren 3% weniger Brustkrebsrückfälle bei den Patientinnen auf, die zunächst oder ausschließlich den Aromatasehemmer Letrozol erhalten haben.

In die Untersuchung mit Exemestan (IES) wurden ca. 4.700 Patientinnen einbezogen. Nach etwa 2-3-jähriger Tamoxifen-Einnahme wurde die Behandlung bei der Hälfte der Patientinnen mit Tamoxifen bis zu 5 Jahren fortgeführt. Die andere Hälfte der Patientinnen erhielt Exemestan. Die Gesamtbehandlungsdauer betrug 5 Jahre. Auch in dieser Studie wurde ein Vorteil durch die Gabe des Aromataseinhibitors Exemestan gesehen. Nach vorläufigen Ergebnissen wurde das krankheitsfreie Überleben nach 3 Jahren von 86,8% mit Tamoxifen allein um 4,7% durch Exemestan auf 91,5% verbessert.

Abbildung 3: Zeitabfolge / Anordnung bisheriger Studien zur antihormonellen Therapie mit Tamoxifen und Aromatasehemmern

Gibt es Gruppen von Patientinnen, die von einem Aromatasehemmer eventuell mehr profitieren als andere ?

Solche Unterschiede zu erkennen ist – mathematisch oder statistisch gesehen – sehr schwierig. Mögliche Unterschiede, die nachträglich in Untersuchungen/Studien gefunden werden, sollten üblicherweise die Entscheidungen zu einer bestimmten Behandlung nicht beeinflussen und es gilt grundsätzlich, solche Ergebnisse mit Vorsicht zu betrachten. Wissenschaftlich dienen solche Erkenntnisse aber, um neue Fragen in neuen Studien zu klären.

So gibt es beispielsweise Hinweise aus solchen Untersuchungen, dass Patientinnen mit einem bestimmten Muster von Hormonrezeptoren auf den Tumorzellen (ER positiv/PR negativ) eher von einem Aromatasehemmer als von Tamoxifen profitieren könnten. Ferner gibt es Hinweise, dass Aromatasehemmer bei Patientinnen mit einem Tumor mit Vorhandensein des Eiweißstoffs (Rezeptors) HER-2/neu möglicherweise besser wirksam sind als Tamoxifen. Aromatasehemmer scheinen gleich wirksam zu sein, unabhängig vom Befall oder Nichtbefall der Achsellymphknoten.

Welche Nebenwirkungen haben Aromatasehemmstoffe im Vergleich zu Tamoxifen ?

Da die oben angeführten Studien mit Aromataseinhibitoren bisher zumeist nur auf Ergebnissen einer ca. 2-4-jährigen Beobachtungszeit beruhen, ist eine so exakte Sicherheitsbeurteilung, wie sie für Tamoxifen getroffen werden kann, noch nicht möglich. Grundsätzlich ist zu bedenken, dass Tamoxifen nicht nur ein Hemmstoff des Östrogenrezeptors ist, sondern selbst auch an verschiedenen Organen wie ein Östrogen wirken kann. Dieser Effekt kann mögliche Vorteile und auch Nachteile mit sich bringen. So stabilisiert Tamoxifen beispielsweise die Knochen, führt aber zu einer leichten Häufung von Gebärmutterkrebs, weshalb regelmäßige diesbezügliche gynäkologische Kontrollen empfohlen werden. Zudem steigt u.a. das Risiko von Gefäßkomplikationen gering an.

Aromatasehemmstoffe andererseits führen zu einem reinen Östrogenentzug, weshalb andere Nebenwirkungen auftreten können als bei Tamoxifen. Beachtung findet dabei die Osteoporose (der verstärkte Knochenabbau), die bei Aromatasehemmern um einige Prozent häufiger auftritt als bei Tamoxifen und etwas gehäuft zu Knochenbrüchen führen kann. Das Risiko, an einem Gebärmutterkrebs zu erkranken, ist bei den o.g. Aromatasehemmstoffen im Vergleich zu Tamoxifen nach bisherigen Ergebnissen offensichtlich verringert. Dasselbe betrifft mögliche Gefäßkomplikationen (Thrombosen und Embolien), die mit Aromatasehemmstoffen im Vergleich zu Tamoxifen – nach bisherigen Ergebnissen - ebenfalls reduziert sind. Auch vaginale Blutungen sind bei Einnahme von Aromatasehemmern etwas weniger häufig als bei Tamoxifen. Bei etwa jeder vierten bis dritten Patientin können jedoch Muskel- und Gelenkbeschwerden auftreten, die allerdings jedoch auch in vergleichenden Untersuchungen ohne Behandlung von zahlreichen Patientinnen berichtet werden.

Hieraus ergibt sich nach den bisherigen Ergebnissen, dass Aromatasehemmer vorteilhaft erscheinen bei denjenigen Patientinnen, die ein erhöhtes Risiko für Gefäßkomplikationen. Das Risiko, mit einem Aromatasehemmer einen Knochenbruch (Fraktur) zu erleiden, liegt um etwa 1-3% höher als bei Einnahme von Tamoxifen. Auf Knochenprobleme ist daher besonders zu achten. Derzeit wird in Studien untersucht, ob die gleichzeitige Gabe eines knochenstabilierenden Medikaments (Bisphosphonate) die Nebenwirkungs- bzw. Kompliaktionsrate an den Knochen verringern kann (siehe auch weiter unten).

Zusammenfassende Schlussfolgerung zur adjuvanten Therapie mit Aromatasehemmern:

Generell sind die bisherigen Ergebnisse mit Aromatasehemmern so ermutigend, dass diese für die Mehrzahl der Patientinnen bereits jetzt von mehreren internationalen Fachgesellschaften empfohlen werden. Bei Patientinnen, die derzeit noch Tamoxifen erhalten, ist entsprechend den oben genannten Ergebnissen ein Wechsel von Tamoxifen auf einen Aromataseinhibitor zu erwägen.

Welche Maßnahmen sind sinnvoll, um einer Osteoporose vorzubeugen ?

Wie zuvor erwähnt, führt der Hormonentzug häufig zu einem beschleunigten Knochenabbau. Diese Nebenwirkung bedarf einer besonderen Beachtung bei der Therapie mit einem Aromatasehemmer. Hierzu wird die Knochendichte bestimmt. Diese Untersuchung wird von vielen Röntgenärzten (Radiologen) durchgeführt und stellt keine wesentliche Belastung dar. Die Knochendichte des Patienten wird dabei verglichen mit der Knochendichte gesunder junger Erwachsener und es ergibt sich ein Rechenwert (T-Score), der die Knochendichte beschreibt. Bei einem T-Wert von -1 bis -2,5 spricht man von einer Osteopenie, einem leichteren Knochenschwund. Bei einem Dichtewert von weniger als 2,5 spricht man von einer Osteoporose. Bei einer Osteoporose kommt es häufiger zu Knochenbrüchen (Frakturen), beispielsweise des Hüft-/Oberschenkelknochens oder von Wirbelkörpern der Wirbelsäule.

Die amerikanische Krebsgesellschaft (ASCO) empfiehlt folgende Osteoporose-/Knochendichtekontrollen für Patientinnen mit Brustkrebs (Abb.4):

Als generelle Empfehlungen zur Vorsorge gelten:

- ausreichende körperliche Aktivität

- ausreichende Aufnahme von Kalzium (mind. 1500 mg pro Tag) sowie Vitamin D (400-800 E, sofern das Risiko einer Mindereinnahme besteht)

- Tabak- und Alkoholverzicht

Spezielle Vorsorge-/Behandlungsmaßnahmen sollten erwogen werden bei Patientinnen mit einem (zentral gemessenen) Knochendichtewert kleiner als -2 sowie bei Patientinnen mit Risikofaktoren (u.a. Knochenbrüche in der Vorgeschichte) bei einem Knochendichtewert kleiner als -1,5. Dabei werden Bisphosphonate verabreicht (siehe auch weiter unten). Derzeit wird in Studien untersucht, ob sich das Osteoporoserisiko durch eine vorsorgliche Gabe von Bisphosphonaten verringern läßt. Vorläufige Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine vorsorgliche Bisphosphonat-Infusion zweimal pro Jahr ausreichen könnte, um einen Knochenschwund infolge der Aromatasehemmer zu stoppen.

Wird eine antihormonelle Behandlung evtl. auch vor einer Operation verabreicht (präoperative oder neoadjuvante Behandlung) ?

Eine klassische Chemotherapie wird häufig bereits vor der Operation des Brusttumors durchgeführt, wenn eine brusterhaltende Operation zunächst nicht möglich erscheint. Es konnte gezeigt werden, dass bei größeren Tumoren oder Tumoren mit ungünstigem Sitz in der Brust nach einer solchen (präoperativen/neoadjuvanten) Chemotherapie häufiger eine brusterhaltende Operation durchgeführt werden kann.

Dieses Konzept wurde in einigen kleineren Untersuchungen auch mit einer antihormonellen Behandlung geprüft. Dabei zeigte sich, dass der Tumor durch eine solche Therapie bei jeder 3. bis 4. Patientin deutlich an Größe abnahm und dass auch die Häufigkeit brusterhaltender Operationen zunahm. Im Vergleich mit einer Chemotherapie war die Häufigkeit einer vollständigen Tumorrückbildung jedoch deutlich geringer. Bisher gilt, dass eine antihormonelle präoperative Behandlung bei solchen Patientinnen in Betracht kommen könnte, bei denen eine Chemotherapie kaum möglich ist, z.B. wegen hohen Alters oder Begleiterkrankungen.

Welche antihormonelle Behandlung kommt in Betracht, wenn Tochtergeschwülste (Metastasen) vorliegen ?

Wenn nachgewiesen wurde, dass auf den Tumorzellen Hormonrezeptoren (Östrogenrezeptoren / Progesteronrezeptoren) vorhanden sind, kommen grundsätzlich alle Medikamente in Betracht, die die Wirkung der Östrogene an den Tumorzellen verringern bzw. verhindern. Bei Patientinnen vor der Menopause (prämenopausale Patientinnen) kommen vorrangig LHRH-Analoga sowie Tamoxifen in Betracht. Bei Patientinnen nach der Menopause (postmenopausale Patientinnen) kommen Tamoxifen, Aromatasehemmstoffe und Fulvestrant in Betracht. Momentan ist noch nicht abschließend geklärt, ob es eine beste Reihenfolge für die Anwendung dieser Medikamente gibt. Traditionell wurde die Therapie bei postmenospausalen Patientinnen mit Tamoxifen begonnen. Nachdem die modernen Aromatasehemmstoffe entwickelt und geprüft wurden, stellte sich heraus, dass diese auch dann noch eine Wirksamkeit aufweisen können, wenn Tamoxifen nicht länger wirksam ist. Die Aromatasehemmer wurden in der Folge dann auch als erste antihormonelle Behandlung eingesetzt. Dabei fanden sich in einigen Untersuchungen Vorteile zugunsten der Aromatasehemmer. So ergab sich beispielsweise bei der Prüfung eines Aromatasehemmstoffes, dass die Zeitdauer bis zur Notwendigkeit einer klassischen Chemotherapie im Vergleich mit Tamoxifen deutlich verlängert war. Ebenso wurde beschrieben, dass die Zeitdauer der Tumorkontrolle, d.h. der Zeit, in der die Tumorerkrankung nicht fortschreitet, verlängert sein kann. In jüngster Zeit kommt nun noch Fulvestrant hinzu, das ebenso wie die Aromatasehemmer nach Versagen der Behandlung mit Tamoxifen wirksam sein kann.

Ist nach Versagen der Behandlung mit einem antihormonellen Medikament bereits eine Chemotherapie erforderlich oder können weitere antihormonelle Therapien Erfolg haben ?

Durch ihre teilweise unterschiedlichen Wirkmechanismen können antihormonelle Behandlungen oftmals hintereinander eingesetzt werden. Wenn Tamoxifen nicht mehr ausreichend wirkt, können Aromatasehemmer oder Fulvestrant eingesetzt werden. Nach Unwirksamwerden der Aromatasehemmer Anastrozol oder Letrozol können der Aromatasehemmstoff Exemestan oder Fulvestrant oder auch – falls zuvor noch nicht verabreicht – Tamoxifen wirksam sein.

Die Wirksamkeit einer Nachfolgetherapie kann bei einzelnen Patientinnen durch eine Tumorverkleinerung gekennzeichnet sein. Meist ist aber eine Stabilisierung der Tumorerkrankung zu beobachten, d.h. dass die Erkrankung zunächst nicht weiter fortschreitet.

Die Entscheidung, eine antihormonelle Folgetherapie zu wählen oder zu einer klassischen Chemotherapie zu wechseln, hängt überwiegend davon ab, wie rasch der Tumor fortschreitet und welche Beschwerden die Erkrankung verursacht. Bei langsam fortschreitender Erkrankung kann ein Behandlungsversuch mit einer antihormonellen Folgebehandlung sinnvoll sein. Falls die Tumorerkrankung Beschwerden bereitet oder Probleme bevorstehen, wird aufgrund der höheren Chance einer Chemotherapie, den Tumor bzw. die Tochtergeschwülste zu verkleinern, die Entscheidung in Richtung einer Chemotherapie tendieren.

2. Antikörpertherapie mit Trastuzumab (Herceptin ®)

Bei etwa jeder vierten bis fünften Patientin mit Brustkrebs findet sich auf den Tumorzellen ein besonderer Eiweißstoff (Rezeptor), der – ähnlich wie die Hormonrezeptoren – für die Behandlung genutzt werden kann. Dieser Rezeptor wird „HER-2“ oder „neu“ genannt, abgekürzt oft HER-2/neu. Dieser Rezeptor wird heute routinemäßig vom Pathologen bei der Untersuchung des Tumors mitbestimmt. Unterschieden wird hierbei in 3 Stufen des Nachweises: 1+, 2+ oder 3+. Die Stufe 3+ bedeutet, dass der HER-2/neu-Rezeptor vorhanden und für eine Behandlung möglicherweise genutzt werden kann. Die Stufe 1+ bedeutet, dass der Rezeptor nicht ausreichend vorhanden ist. Wird eine Stufe 2+ beschrieben, ist eine Spezialuntersuchung erforderlich um zu klären, ob die Tumorzellen diesen Rezeptor aufweisen oder nicht.

Wird der HER-2/neu-Rezeptor nachgewiesen, kann im Bedarfsfall eine Behandlung mit einem sogenannten Antikörper erfolgen. Dieser Antikörper (Trastuzumab; Handelsname Herceptin) kann an der Außenseite der Tumorzelle an diesen Rezeptor binden und bei einem Teil der Patientinnen zu einem Tumorzelluntergang bzw. zu einer Tumorverkleinerung führen.

Die Chance einer Tumorverkleinerung durch den Antiköper Trastuzumab als alleinige Therapie beträgt etwa 10-25%, abhängig davon, ob bereits eine Vorbehandlung mit einer Chemotherapie erfolgte oder nicht. Wesentlich wirksamer ist dieser Antikörper, wenn die Behandlung gleichzeitig mit einer Chemotherapie erfolgt. Dann liegt die Häufigkeit einer Tumorverkleinerung bei etwa 50-80%. Für die Kombination mit Herceptin kommen verschiedene Medikamente (Zytostatika) in Betracht. Deren Auswahl orientiert sich an Begleiterkrankungen, Vorbehandlungen und möglichen Nebenwirkungen.

Der Antikörper Trastuzumab (Herceptin) kann einmal pro Woche, alle 2 oder 3 Wochen als Infusion verabreicht werden. Je nach Wahl des begleitenden Chemotherapiemedikaments wird dieses ebenfalls wöchentlich oder alle 3 Wochen verabreicht. Die endgültige Wahl der Behandlungsart wird im Gespräch mit dem behandelnden Onkologen entschieden.

Bislang wird Herceptin routinemäßig nur bei Patientinnen mit Tochtergeschwülsten eingesetzt. Die zusätzliche Behandlung mit Herceptin als Sicherheitstherapie (adjuvante Therapie) wird derzeit in großen internationalen Studien geprüft. Die bisherigen Ergebnisse aus 3 großen Studien deuten darauf hin, dass Herceptin das krankheitsfreie Überleben deutlich verbessert und dass das Risiko von Fernmetastasen deutlich gesenkt wird (Abbildung 5).

So wurde in einer gemeinsamen Auswertung von 2 US-amerikanischen Untersuchungen gezeigt, dass die Wahrscheinlichkeit, ohne Brustkrebsrückfall zu überleben, nach 4 Jahren 67% ohne zusätzliches Herceptin und 85% mit Herceptin beträgt. Auch die Wahrscheinlichkeit, ohne Fernmetastasen zu überleben, wurde durch Herceptin von von 74% auf 79% erhöht. Die Gesamtchance, nach 4 Jahren zu überleben, wurde durch Herceptin um ca. 4% erhöht.

In der europäischen HERA-Studie beträgt die Nachbeobachtungszeit derzeit nur etwa 2 Jahre. Trotz dieser kurzen Zeitdauer zeigte sich jedoch auch hier ein Vorteil durch Herceptin für das krankheitsfreie und fernmetastasenferie Überleben.

Für die 3 oben genannten Untersuchungen gilt, dass längere Nachbeobachtungszeiten abzuwarten sind um herauszufinden, ob die genannten Vorteile auch langfristig Bestand haben.

Abbildung 5: Adjuvante Zusatztherapie mit oder ohne Herceptin bei Brustkrebspatientinnen

Nebenwirkungen durch den Antikörper Trastuzumab (Herceptin) können vielfältig sein. Erfreulicherweise sind solche Nebenwirkungen jedoch selten und meist nur gering ausgeprägt. Zu erwähnen sind allergische Nebenwirkungen, weshalb in der Regel eine Begleitinfusion mit Medikamenten erfolgt, die solche allergischen Reaktionen verhindern oder mildern sollen. Ferner besteht ein geringes Risiko, dass die Herzmuskelfunktion beeinträchtigt wird. Dieses Risiko kann evtl. durch bestimmte Chemotherapiemedikamente verstärkt werden. In der Regel werden jedoch Chemotherapie-Medikamente verabreicht, die dieses Risiko nicht oder nicht nennenswert verstärken. Ferner erfolgen üblicherweise Kontrolluntersuchungen der Herzfunktion. Auf andere mögliche Nebenwirkungen wird im Aufklärungsgespräch vor Gabe von Trastuzumab eingegangen werden. Haarausfall tritt durch die Gabe von Trastuzumab (Herceptin) üblicherweise nicht auf.

3. Bisphosphonate

Bisphosphonate sind Medikamente, die den Knochenabbau hemmen. Bisphosphonate werden daher beispielweise zur Behandlung oder zur Vorbeugung der Osteoporose, dem meist altersbedingten Knochenschwund, eingesetzt. Daneben führen auch viele Tumoren zu einem verstärkten Knochenabbau (Abbildung 6).

Dieser tumorbedingte Knochenabbau kann zum Zusammenbruch bzw. zum Sintern von Kochen und damit zu zahlreichen Problemen führen. An der Wirbelsäule kann dies zu „Wirbelbrüchen“ – zu Frakturen – führen; an Röhrenknochen (z.B. am Oberschenkel) können Knochenbrüche / Frakturen u.a. Operationen zur Folge haben. In vielen Fällen führen solche Knochensinterungen bzw. Knochenbrüche zu Schmerzen oder anderweitigen Einschränkungen der Lebensqualität, z.B. durch Operationen, Krankenhausaufenthalte, etc. Häufig sind auch langwierige, mehrwöchige Strahlentherapien (Bestrahlungsbehandlungen) die Folge, die die Tumorzellen im Knochen abtöten und den betroffenen Knochen stabilisieren sollen.

Abbildung 6: Tumorbedingter Knochenabbau durch Aktivierung von Knochenzellen, den Osteoklasten.

Die knochenabbauenden Zellen (Osteoklasten) werden angeregt durch Eiweißstoffe (rote Pfeile), die von den Tumorzellen im Knochen in Nachbarschaft der Osteoklasten vorhanden sind. Zusätzlich können solche Eiweißstoffe auch von Tumorzellen in anderen Organen über das Blut zu den Osteoklasten gelangen (rote Pfeile). Gleichzeitig können die Osteoklasten und andere Zellen Eiweißstoffe produzieren, die bei einzelnen Tumoren die Tumorzellvermehrung fördern (grüne Pfeile). Bisphosphonate hemmen die Aktivität der Osteoklasten und führen somit zu einer Verringerung des Knochenabbaus.

Bereits seit vielen Jahren ist bekannt, dass Bisphosphonate zu einer Verringerung von Knochenkomplikationen bei Tumorerkrankungen führen. Dies gilt beispielsweise für Brustkrebserkrankungen, für das Plasmozytom (multiple Myelom; eine Erkrankung weißer Blutkörperchen, der Plasmazellen) und das Prostatakarzinom.

Wann werden Bisphosphonate routinemäßig eingesetzt ?

Bisphosphonate werden üblicherweise dann eingesetzt, wenn Tumorabsiedlungen im Knochen (Knochenmetastasen; ossäre Metastasen) bekannt sind. In zahlreichen Untersuchungen wurde nachgewiesen, dass die regelmäßige Gabe / Einnahme von Bisphosphonaten die Häufigkeit von Komplikationen senkt; Wirbelkörper- und andere Knochenbrüche sind seltener, die Notwendigkeit von Strahlenbehandlungen, Schmerzen, Operationen und Krankenhausaufenthalten nimmt ab. Insgesamt wird die Häufigkeit von Knochenkomplikationen um ca. 30% gegenüber der Gabe eines „Scheinpräparats“ (Plazebo) gesenkt.

Ferner werden Bisphosphonate verabreicht bei Nachweis einer Osteoporose oder bei einem deutlichen Knochenschwund beispielsweise in Folge einer Behandlung mit einem Aromataseinhibitor (siehe oben).

Wie werden Bisphosphonate verabreicht ?

Bei Patientinnen mit Bruskrebs und Knochenmetastasen stehen folgende hochwirksame Bisphosponate zur Verfügung: Zoledronsäure (Zoledronat; Zometa ®), Ibandronat (Ibandronsäure; Bondronat ®) und Pamidronat (Pamidronsäure; Aredia ®). Clodronat, ein Bisphosphonat, das üblicherweise in Tablettenform verabreicht wird, hat nicht durchweg zu so eindeutigen Verbesserungen gegenüber Plazebo (Scheinpräparaten) geführt wie die o.g. Medikamente und wird daher nicht mehr von allen internationalen Fachgesellschaften (Leitlinien) empfohlen. Zoledronat und Pamidronat werden als Infusionen alle 3-4 Wochen verabreicht. Ibandronat steht seit wenigen Monaten auch in Tablettenform zur Verfügung.

Zoledronat und Ibandronat weisen in einigen vorklinischen Untersuchungen teilweise eine höhere Wirksamkeit auf als Pamidronat, weswegen die erstgenannten Medikamente Pamidronat teilweise abgelöst haben. Als Vorteil der erstgenannten Medikamente (Zoledronat, Ibandronat) gilt auch, dass diese als kürzere Infusion (Zoledronat: ca. 15 Minuten; Ibandronat: ca. 1 Stunde) verabreicht werden als Pamidronat (ca. 2-3 Stunden). Die kürzere Infusionszeit wird vielfach als praktikabler und seitens der Patienten als angenehmer empfunden.

Falls Bisphosphonate in Tablettenform eingenommen werden, müssen besondere Verhaltensmaßnahmen vor, während und nach Einnahme beachtet werden, unter anderem um Reizungen im Rachen, in der Speiseröhre und im Magen-Darm-Trakt vorzubeugen.

Wie lange werden Bisphosphonate verabreicht ?

Sofern Knochenmetastasen nachgewiesen sind, gilt allgemein, daß Bisphosphonate fortwährend verabreicht werden sollten.

Welche Nebenwirkungen haben Bisphosphonate ?

Meist sind Bisphosphonate auch bei langfristiger, mehrjähriger Verabreichung sehr gut verträglich.

Gelegentlich können nach der (ersten) Infusion grippeähnliche Beschwerden (geringes Fieber, Schwäche, Kopfschmerzen) oder Muskelbeschwerden auftreten. Abhängig von der Infusionsgeschwindigkeit und der Dosis können bei verschiedenen Bisphosphonaten auch Nierenfunktionsstörungen auftreten. Diese Nebenwirkung ist jedoch recht selten. Darüber hinaus können Erniedrigungen der Blutwerte für Kalzium, Magnesium und Phosphor auftreten. Diese Veränderungen sind in der Regel jedoch ohne weitere Auswirkungen und Bedeutung.

Bisphosphonate, die in Tablettenform eingenommen werden, können zu „Magen-Darm“-Beschwerden führen. Wichtig ist die korrekte Einnahme wie im Beipackzettel beschrieben. Sollte die Einnahme wegen aufgetretener Beschwerden oder der Unpässlichkeiten, die bei der Einnahme zu berücksichtigen sind, nicht sichergestellt sein, empfiehlt sich der Wechsel auf eine etwa 4-wöchentliche intravenöse Gabe (Infusionen).

Haben Bisphosphonate bei Patientinnen mit Bruskrebs ebenso wie die antihormonelle Therapie und die Chemotherapie eine Bedeutung als adjuvante Therapie, d.h. als „Sicherheitstherapie“ ?

Diese Frage wird derzeit in großen Studien untersucht. Bisher gibt es einige Ergebnisse, die vermuten lassen, dass Bisphosphonate als „Sicherheitstherapie“ (adjuvante Therapie) – d.h. wenn mit bildgebenden Verfahren keine Knochenmetastasen nachgewiesen wurden – sinnvoll sein könnten. Eine offizielle Empfehlung zu einer solchen Therapie wurde aufgrund der bisherigen Daten allerdings noch nicht ausgesprochen. Die Gründe hiefür liegen in teilweise unterschiedlichen Ergebnissen, kleinen Patientenzahlen und anderen Kritikpunkten am Studienaufbau bzw. der Studiendurchführung. Mehrheitlich wurden diese Untersuchungen mit dem Bisphosphonat Clodronat durchgeführt. Dabei wurde ein Teil der Patientinnen mit einem Scheinpräparat (Plazebo) behandelt, die andere Hälfte der Patientinnen erhielt das Bisphosphonat (z.B. täglich 1600 mg Clodronat in Tablettenform).

In einer der Untersuchungen wurden 302 Patientinnen untersucht, bei denen mit besonders aufwendigen, sorgfältigen Untersuchungen vereinzelte Tumorzellen im Knochenmark (Mikrometastasen) nachgewiesen wurden. Nach einer Beobachtungsdauer von 5 Jahren fand sich bei den mit Clodronat behandelten Patientinnen eine Verringerung von Knochenmetastasen und anderen Organmetastasen, einhergehend mit einer Verbesserung der Überlebenschance. Nach einer Beobachtungsdauer von 103 Monaten (ca. 8 ½ Jahre) findet sich in einer aktuellen Analyse von 2004 kein signifikanter Unterschied mehr hinsichtlich Knochenmetastasen und anderen Organmetastasen; auch fand sich kein (statistisch signifikanter) Unterschied hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens; interessanterweise war die Überlebenschance der Patientinnen, die mit Clodronat behandelt wurden, allerdings weiterhin höher als bei den restlichen Patientinnen.

In einer skandinavischen Studie wurden 299 Patientinnen mit Brustkrebs und Lymphknotenbefall behandelt, die entweder Clodronat für eine Zeitdauer von 3 Jahren oder Plazebo erhielten. Die Häufigkeit von Knochenmetastasen war in beiden Patientengruppen vergleichbar; Patientinnen, die Clodronat erhielten, wiesen in dieser Untersuchung häufiger Organmetastasen und ein geringeres krankheitsfreies Überleben auf als Patientinnen, die kein Clodronat erhielten. Ein Überlebensvorteil zugunsten der Patientinnen, die mit Clodronat behandelt wurden, fand sich nicht.

In einer dritten Untersuchung aus Großbritannien wurden über einen Zeitraum von 11 Jahren insgesamt 1069 Patientinnen mit unterschiedlichen Stadien von Brustkrebs (ohne und mit Lymphknotenbeteiligung) und unterschiedlicher adjuvanter Tumortherapie behandelt. Eine Hälfte der Patientinnen erhielt Clodronat über einen Zeitraum von 2 Jahren. Nach einer Beobachtungszeit von 2 und 5 Jahren fanden sich eine Verringerung von Knochenmetastasen und eine Verbesserung der Überlebenschance für die Patientinnen, die Clodronat erhalten hatten.

In einer kleinen Untersuchung aus Japan wurden 90 Patientinnen mit Brustkrebs und mindestens 4 Lymphknotenmetastasen zur Hälfte mit Pamidronat behandelt. Dabei fand sich eine Verringerung der Häufigkeit von Knochenmetastasen bei den mit Pamidronat behandelten Patientinnen. Die Häufigkeit anderweitiger Organmetastasen war nicht nennenswert verringert.

Insgesamt deuten einige Ergebnisse aus diesen Studien darauf hin, dass Bisphosphonate eine gewisse Bedeutung für die adjuvante Behandlung bei Patientinnen mit erhöhtem Risiko für Knochen erlangen könnten. Bevor diese Ergebnisse jedoch nicht in großen Studien, die derzeit durchgeführt werden, bestätigt werden, werden Bisphosphonate als adjuvante Behandlung bisher nicht generell empfohlen.

4. Adjuvante medikamentöse Therapie (vor oder nach der Operation; adjuvante antihormonelle Therapie / adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie)

Was bedeutet "neoadjuvante" oder "adjuvante" Chemotherapie ?

Eine adjuvante Therapie wird durchgeführt, um das Rückfallrisiko zu verringern. Der Begriff "adjuvant" leitet sich ab vom Lateinischen "adjuvare", was "helfen" bedeutet. Man kann eine adjuvante medikamentöse Therapie vor der Operation durchführen; dann nennt man diese Therapie eine präoperative oder "neoadjuvante" Therapie. Führt man diese Therapie nach der Operation durch, nennt man dies eine "postoperative" oder "adjuvante" Therapie. Die (neo)adjuvante Therapie soll "versteckte" Tumorzellen vernichten, die mittels modernster Diagnostik nicht nachweisbar sind, die jedoch später zu einem Tumorrückfall führen könnten (Mikrometastasen).

Neben einer adjuvanten Strahlenbehandlung, die das örtliche Rückfallsisiko verringern soll, wird in der Regel auch eine zusätzliche medikamentöse Sicherheitstherapie durchgeführt, die das Risiko verringern soll, an anderen Stellen im Körper einen Rückfall zu entwickeln. Unterschieden wird in eine adjuvante Chemotherapie und in eine adjuvante antihormonelle Therapie. Auf Leztere ist bereits zuvor (siehe oben) näher eingegangen worden.

Wann wird eine präoperative (neoadjuvante) Chemotherapie empfohlen ?

Eine neoadjuvante Chemotherapie wird dann durchgeführt, wenn der Primärtumor groß ist und damit das Risiko steigt, bereits zu diesem Zeitpunkt verborgene Tumorzellen in verschiedenen Köperregionen (Mikrometastasen) aufzuweisen. Eine frühe Chemotherapie hat eine größere Chance, diese noch sehr kleinen Tochtergeschwülste zu vernichten. Im Übrigen kann eine neoadjuvante Chemotherapie bewirken, dass Tumoren vor einer Operation schrumpfen und damit eine brusterhaltende Operation ermöglicht wird. Ist der Tumor relativ klein und ist eine brusterhaltende Operation bereits primär möglich, bietet eine neoadjuvante Chemotherapie keine zusätzliche Chancen. Sie kann dann ebenso gut nach Operation erfolgen (adjuvante Chemotherapie).

Für wen ist eine (neo)adjuvante Chemotherapie sinnvoll ?

Die Wahrscheinlichkeit, von einer (neo)adjuvanten Chemotherapie zu profitieren, richtet sich nach dem Risiko, Tochtergeschwülste zu entwickeln bzw. daß diese bereits zum Operationszeitpunkt als unerkennbare "Mikrometastasen" vorliegen. Dieses Risiko ist abhängig von der Tumorgröße, vom Vorhandensein von Tumorabsiedlungen in den Achsellymphknoten (Lymphknotenmetastasen), vom Vorhandensein von Hormonrezeptoren auf den Tumorzellen (Östrogen-/Estrogenrezeptoren und Progesteronrezeptoren), dem HER2-/neu-Status, vom Malignitätsgrad der Tumorzellen ("Grading"), der vom Patholgen bei der mikroskopischen Untersuchung des Tumors bestimmt wird, sowie von zusätzlichen anderen Faktoren. Die Vorteile durch eine Sicherheitschemotherapie lassen sich recht gut individuell berechnen. Dabei wird unterschieden zwischen dem sogenannten "krankheitsfreien Überleben" und dem "Gesamtüberleben". Unter krankheitsfreiem Überleben versteht man das z.B. die Chance, in 5 oder 10 Jahren ohne Tumorrückfall zu überleben; unter Gesamtüberleben versteht man die Chance, in 5 oder 10 Jahren zu überleben, wobei ein Teil der überlebenden Patienten auch mit einem Tumorrückfall überleben kann. Die Chancen des krankheitsfreien Überlebens oder des Gesamtüberlebens lassen sich heute auch mit Computerprogrammen (z.B. Adjuvant Online) recht gut berechnen. Dabei läßt sich berechnen, wieviel Prozent zusätzliche Sicherheit mit einer adjuvanten antihormonellen Therapie und wieviel Prozent zusätzliche Sicherheit mit einer Chemotherapie erreicht werden können. Aufgrund dieser Informationen kann jede Patientin für sich selbst festlegen, ab welchem Prozentsatz zusätzlicher Sicherheit eine Chemotherapie für sie selbst vorstellbar und/oder sinnvoll erscheint. Vielfach wird international seitens der Patientinnenselbsthilfeorganisationen davon ausgegangen, dass eine zusätzliche Chance von mindestens 3 Prozent gegeben sein sollte, um eine Chemotherapie als eine zusätzliche Behandlung zu diskutieren. Die Entscheidung hierüber wird unter Berücksichtigung der möglichen Nebenwirkungen der Chemotherapie in einem ausführlichen Gespräch zwischen Patientin, dem zuständigen Onkologen und bedarfsweise auch mit Angehörigen oder Freunden zu treffen sein.

Anhängig von den o.g. Faktoren (z.B. Tumorgröße, Lymphknotenbefall, Hormonrezeptoren, etc.) kann der Vorteil, 10 Jahre krankheitsfrei zu überleben beispielsweise auch bei bis zu 15-20% betragen. Ein Nachteil der aktuell verfügbaren Computeroprogramme ist, daß Risiken und Vorteile einer adjuvanten Therapie bei HER2/neu-positiven Patientinnen durch den Antikörper Herceptin (Trastuzumab) noch nicht kalkulierbar sind. Auf die erheblichen Vorteile einer solchen Behandlung ist weiter oben eingegangen worden (siehe oben).

Beispiele der Kalkulation von Überlebensvorteilen durch eine adjuvante Chemotherapie und eine antihormonelle Therapie

Beispiel 1:

60 jährige Patientin mit einem Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom von 2,5 cm Größe; Malignitätsgrad 3, keine Beteiligung von Achsellymphknoten.

Durch eine alleinige antihormonelle Therapie (Aromatasehemmer) erhöht sich die Chance, in 10 Jahren ohne Krankheitsrückfall zu bleiben, um 20%; durch eine alleinige Chemotherapie um 10%.

Durch eine Chemo- und nachfolgende antihormonelle Therapie erhöht sich die o.g. Chance um 26%. In diesem Fall erhöht also die Chemotherapie die Wahrscheinlichkeit, in 10 Jahren ohne Rückfall zu bleiben, um zusätzliche 6%.

Beispiel 2:

53 jährige Patientin mit einem Hormonrezeptor-negativen Mammakarzinom von 1,7 cm Größe; Malignitätsgrad 2, Beteiligung von 1-3 Achsellymphknoten.

Eine antihormonelle Therapie ist wirkungslos, da Hormonrezeptoren auf den Tumorzellen nicht vorhanden sind. Eine moderne Chemotherapie erhöht die Chance, in 10 Jahren ohne Krankheitsrückfall zu bleiben, um 20%.

Wie wird eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt ?

International festgelegte Vereinbarungen regeln die Empfehlungen für eine adjuvante Chemotherapie. Die Wahl der Medikamente und die Zahl der Behandlungsserien (Therapiezyklen) richten sich dabei nach dem Rückfallrisiko, Begleiterkrankungen und persönlichen (individuellen) Begebenheiten. Die Wahl der optimalen Therapie wird in einem ausführlichen Gespräch zwichen Patientin und behandelndem Onkologen festgelegt. Meist sind 6-8 Therapiezyklen vorgesehen. Dabei kommen folgende Therapieverfahren in Betracht:

Bei Patientinnen mit HER2/neu-negativen Tumoren und ohne Herzprobleme:

6 mal FAC oder FEC (5-Fluorouracil / Epirubicin oder Adriamycin / Cyclophosphamid) alle 3 Wochen

4 mal AC (oder EC) (Adriamycin oder Epirubicin / Cyclophosphamid) gefolgt von einem "Eibenextrakt" (Taxan) ( 4 mal alle 3 Wochen oder 12 mal jede Woche in geringerer Dosis; verwendet werden Docetaxel [Taxotere(R) ]oder Paclitaxel [Taxol (R)])

6 mal TAC (Taxotere / Adriamycin / Cyclophosphamid) alle 3 Wochen (nur prämenopausale Patientinnen)

3 mal FAC (oder FEC) gefolgt von 3 mal Taxotere alle 3 Wochen (postmenopausale Patientinnen)

"Dosisdichte" Therapien (s.o.) alle 2 Wochen

Bei HER2/neu-positiven Tumoren:

6 mal FAC oder FEC (5-Fluorouracil / Epirubicin oder Adriamycin / Cyclophosphamid) alle 3 Wochen, gefolgt von Herceptin bis zur Dauer von 1 Jahr

4 mal AC (oder EC) (Adriamycin oder Epirubicin / Cyclophosphamid) gefolgt von einem "Eibenextrakt" (Taxan) ( 4 mal alle 3 Wochen oder 12 mal jede Woche in geringerer Dosis); die Herceptin-Behandlung beginnt mit der Gabe des Eibenextrakts und wird bis zu einem Jahr fortgeführt.

Bei Patientinnen, bei denen infolge von Herzproblemen keine Anthrazykline (Adriamycin oder Epirubicin) verabreicht werden können:

TC (Taxotere / Cyclophosphamid) alle 3 Wochen

Taxotere / Carboplatin plus Herceptin (TCH) alle 3 Wochen

Bei Patientinnen mit Achsellymphknotenbeteiligung:

Hier erfolgt meist eine Chemotherapie unter Einschluß eines Eibenextrakt-Ankömmlings / Taxans: Docetaxel oder Paclitaxel.

Bei jüngeren Patientinnen wird häufig eine Therapie mit TAC (siehe oben) durchgeführt oder es erfolgt eine sogenannte dosisdichte Therapie, bei der die Chemotherapie in 2-wöchigen Abständen verabreicht wird.

Bei postmenopausalen Patientinnen erfolgt häufig eine dreimalige Therapie mit FEC gefolgt von einer dreimaligen Gabe von Docetaxel (Taxotere).

Bei Patientinnen mit größerem Primärtumor, bei denen durch eine Tumorverkleinerung eine brusterhaltende Operation ermöglicht werden soll:

Hierbei wird häufig eine Taxan-haltige Therapie durchgeführt, mit der die Rate von Tumorrückbildungen erhöht werden kann. Dabei sollte die gesamte, taxanhaltige Therapie möglichst vor der Operation verabreicht werden.

Welche Nebenwirkungen können bei einer adjuvanten Chemotherapie auftreten ?

Die adjuvante Chemotherapie ist mit einem vorübergehenden Haarausfall verbunden. In der Zwischenzeit wird eine Perücke verordnet.

Übelkeit und Erbrechen treten heute nur noch recht selten auf infolge gut wirksamer Medikamente, die vor der Chemotherapie verabreicht werden und die auch noch einige Tage nach der Chemotherapie eingenommen werden sollen. Nicht selten sind im Therapieintervall (d.h. zwischen den Chemotherapien) jedoch einige Tage, in denen eine gewisse Abgeschlagenheit auftreten kann. Diese Beschwerden sind subjektiv sehr unterschiedlich ausgeprägt und können auch von Therapie zu Therapie wechseln. Vorübergehend können ferner auftreten: Geschmackstörungen, empfindliche Schleimhäute im Mund sowie Nagelveränderungen (vor allem bei taxanhaltigen Therapien). Besonders zu beachten ist das Auftreten von Fieber im Therapieintervall, das einer raschen ärztlichen Kontrolluntersuchung und meist einer antibiotischen Behandlung bedarf.

Neben den o.g. allgemeinen Veränderungen koennen die unterschiedliche Medikamente auch seltene, andere Nebenwirkungen hervorrufen. Dazu zählen Änderungen der Herzfunktion, die jedoch vor und während einer Therapie überwacht wird. Sofern diesbezügliche Risiken vorab bestehen, wird eine entsprechende andere Chemotherapie gewählt werden.

Wann und wie erfolgt eine adjuvante Therapie mit dem Antikörper Trastuzumab (Herceptin) ?

Wie zuvor (siehe oben unter 2.) dargestellt, liegt bei jeder 4. bis. 5. Patientin im Tumor das Merkmal HER2/neu vor. Dieses erlaubt eine Behandlung mit dem Antikörper Trastuzumab (Herceptin). In der adjuvanten Chemotherapie wird Herceptin nach Abschluß einer taxan-freien Chemotherapie oder parallel zur Taxan-Gabe begonnen und bis zur Dauer von 52 Wochen fortgeführt. Hiermit ließ sich eine deutliche, zusätzliche Verringerung des Rückfallrisikos und eine Verbesserung der Überlebenschance erreichen (siehe oben). Vor, während und nach der Behandlung mit Herceptin sind Kontrollen der Herzfunktion erforderlich.

Wann beginnt die adjuvante antihormonelle Therapie ?

Die antihormonelle Therapie beginnt nach Abschluß der Chemotherapie, sofern diese zusätzlich durchgeführt wird. Die antihormonelle Therapie kann parallel zur Strahlentherapie der Brust (nach brusterhaltender Operation oder bei großen Brusttumoren oder ausgedehntem Achsellymphknotenbefall) begonnen werden. Gelegtl. wird die antihormonelle Therapie auch erst nach Abschluß der Strahlentherapie begonnen. Die antihormonelle Therapie beinhaltet heute meist einen Aromataseinhibitor (Aromatasehemmer). Dieser wird entweder primär verwendet oder nach 2-5-jähriger Behandlung mit Tamoxifen. Hinsichtlich der Einzelheiten der antihormonellen Therapie siehe oben (unter 1.).

5. Medikamentöse Therapie bei Nachweis von Metastasen

Auch bei Auftreten von Metastasen ist häufig ein langfristiges Überleben möglich. In diesem Fall gilt es, die Erkrankung so zu kontrollieren, dass man mit dieser - wie mit einer anderen chronischen Erkrankung - bei einer bestmöglichen Lebensqualität leben kann.

Sofern der Tumor Hormonrezeptoren aufweist, kann oft zunächst eine antihormonelle Therapie gewählt werden. Ein solcher Behandlungsansatz ist meist auch nach einer antihormonellen Vorbehandlung möglich. Erst wenn die antihormonellen Therapieverfahren nicht mehr ausreichend wirksam sind, oder wenn keine Hormonrezeptoren auf den Tumorzellen vorliegen, oder ein rasches Tumorfortschreiten vorliegt und wichtige Körperfunktionen bedroht sind, wird eine Chemotherapie (eventuell unter Einschluß von Herceptin) durchzuführen sein.

Welche Arten von Chemotherapie werden verwendet ?

In Betracht kommen 3-wöchentliche intravenöse Therapien, wöchentliche intravenöse Therapien in geringerer Dosis, Tablettentherapien, die Gabe von Einzelmedikamenten oder von Kombinationsbehandlungen. Die Wahl der Behandlung erfolgt in einem gemeinsamen Gespräch mit der Patientin unter Berücksichtigung des Krankheitsverlaufs, der Tumorausdehnung, den Begleiterkrankungen, der Vorbehandlung sowie individuellen, persönlichen Lebensumständen. Gelegentlich kommen begleitende Therapieverfahren hinzu, wie beispielsweise eine Strahlentherapie bei schmerzhaften oder frakturgefährdenden Knochenmetastasen. In diesen Fällen ist eine enge Absprache erforderlich, um Chemo- und Strahlentherapie miteinander zu koordinieren.

Wie lange wird die Therapie fortgeführt ? Gibt es längere Therapiepausen ?

Prinzipiell gilt, dass eine möglichst langfristige Kontrolle der Tumorerkrankung auch eine langfristig angelegte Behandlung beinhaltet. Auch hier gilt ein Behandlungsgrundsatz wie bei chronischen Erkrankungen, die einer kontinuierlichen, lebenslangen Behandlung bedürfen. Sofern eine gute Kontrolle der Erkrankung erreicht ist beispielsweise durch Verkleinerung oder Wachstumsstillstand von Metastasen, kann überlegt werden, ob eine Therapiepause sinnvoll ist oder ob die Behandlungsintensität eventuell verringert werden kann. Dies kann vielleicht durch eine Verlängerung von Therapieintervallen, durch einen Übergang von einer Chemotherapie auf eine antihormonelle Therapie oder von einer Kombinationschemotherapie auf eine Einzelmedikamententherapie erreicht werden.

Sind Urlaube möglich ?

Sofern eine aktuell stabile Tumorsituation vorliegt, können fast immer Urlaube geplant und durchgeführt werden. Diese sind meist auch sehr sinnvoll, um zu einer körperlichen und psychischen Erholung und Stabilisierung nach einer vielleicht zwischenzeitlich intensiveren Behandlungsphase zu führen. Urlaube sollten daher aktiv geplant und mit den voraussichtlichen Zeitplänen einer medikamentösen Behandlung abgestimmt werden.

Wer sollte die Behandlung durchführen ?

Eine Chemotherapie bei metastasierter Erkrankung sollte durch besonders erfahrene, hauptamtlich in der medikamentösen Tumortherapie tätige Ärzte durchgeführt, gesteuert und überwacht werden. Im Gegensatz zu zahlreichen europäischen Nachbarländern und den USA, wo überwiegend medizinische Onkologen für diese Therapie verantwortlich sind, ist die Durchführung einer Chemotherapie - auch bei Patienten/Innen mit einer metastasierten Erkrankung - in Deutschland jedoch nicht einer spezialisierten medizinischen Disziplin vorbehalten, ebensowenig wie die Begriffe Onkologie und Onkologe nicht an eine Spezialisierung gebunden sind. Fachärzte mit einer ausschließlichen Spezialisierung auf die medikamentöse Tumorbehandlung sind in Deutschland die "Fachärzte für internistische Onkologie und Hämatologie", entsprechend den o.g. medizinischen Onkologen. Entscheidend sind die umfangreiche, langjährige Erfahrung mit der Erkrankung, den Wirkungen und Nebenwirkungen der Tumormedikamente, die Berücksichtigung von Begleiterkrankungen, die vor allem bei älteren Patienten bedeutsam sein können und für das Gesamtbehandlungskonzept zu berücksichtigen sind sowie spezielle Kenntnisse in der unterstützenden (suppoprtiven) Behandlung von Begleiterscheinungen der Tumorerkrankung und der Behandlungsnebenwirkungen.